Zapínanie a vypínanie génov

Keby sme celú genetickú informáciu jednej bunky ľudského tela spojili do dlhého vlákna, celková dĺžka takéhoto vlákna DNA by predstavovala asi dva metre. Jadro bunky, ktoré je centrálnym miestom uskladnenia genetickej informácie, je veľké približne 6 mikrometrov. Ako je možné, že sa vlákno dlhé dva metre zmestí do takej malej organely, ako je jadro bunky?

Keby sme rovnakým spôsobom pospájali DNA všetkých buniek nachádzajúcich sa v ľudskom tele, získali by sme vlákno s dĺžkou predstavujúcou asi dvojnásobok priemeru našej slnečnej sústavy. Čo stojí za týmto biologickým fenoménom?

Osud bunky s poškodenou DNA. A) Poškodenie môže byť opravené a bunka ostáva zdravá, nezmenená. B) Oprava zlomov DNA prebieha najčastejšie pomerne jednoduchým spájaním nehomologických koncov (vľavo) alebo presnou homologickou rekombináciou, ktorá využíva prítomnosť homologickej oblasti v genóme (vpravo). C) Ak poškodenie nie je opravené, bunka zomiera, alebo sa môže premeniť na nádorovú bunku, ktorá sa neobmedzene delí, čím dochádza k vzniku rakovinových ochorení; vytvorené pomocou Servier Medical Art (https://smart.servier.com), CC BY 3.0.

Chromatín, histón a nukleozóm

Na to, aby sa bunke podarilo umiestniť DNA s dĺžkou dva metre v malom jadre bunky, je potrebná kondenzácia molekuly DNA. Pod týmto pojmom rozumieme interakciu vlákna DNA a rôznych proteínov, ktoré dokážu poskladať DNA do kompaktnejšej, sféricky menej náročnej formy nazývanej chromatín.
Špeciálne proteíny zohrávajúce hlavnú úlohu v procese zbaľovania molekuly DNA sú históny. Proteínové komplexy, ktoré ukladajú históny na vlákno DNA, označujeme pojmom histón šaperónový komplex. Vlákno DNA je ovinuté okolo komplexu ôsmich histónov, čím vzniká nukleozóm, ktorý v takejto forme na pohľad pripomína koráliky na šnúrke. Úloha histónov však zbaľovaním DNA v jadre bunky nekončí. Tesná fyzická interakcia proteínu a molekuly DNA zároveň reguluje zapínanie a vypínanie génov či dokonca čiastočne sféricky chráni vlákno DNA pred prípadným poškodením, ktoré by mohlo mať pre život bunky smrteľné následky.

Poškodená genetická informácia

Podobne ako každé iné vlákno, aj vlákno DNA sa môže poškodiť, či dokonca roztrhnúť. To predstavuje pre bunku veľké nebezpečenstvo, pretože môže pozmeniť jej genetickú informáciu. Ľudská bunka sa musí vysporiadať s desiatkami tisíc až miliónom poškodení molekuly DNA denne. Nie je teda prekvapením, že si bunky počas evolúcie vyvinuli viacero mechanizmov, ako sa popasovať s DNA poškodeniami a zvýšiť tak svoju šancu na prežitie, pretože už jeden neopravený zlom môže viesť k bunkovej smrti.
V momente, ako bunka odhalí poškodenie DNA, aktivuje súbor procesov vedúcich k čo najrýchlejšej oprave poškodenia. Keď je poškodenie opravené jednoduchým spojením zlomených koncov (z ang. non-homologous end joining), takýto typ opravy je síce rýchlym riešením problému, no častým sprievodným javom je vznik neželaných mutácií, ktoré môžu ovplyvniť genetickú informáciu kódovanú v danej oblasti a zmeniť tak osud bunky.
Bunka však má nástroje aj na to, aby opravila poškodenie bezchybne a zachovala si tak integritu svojej genetickej informácie. V tomto prípade je na opravu potrebná homologická oblasť predstavujúca presnú kópiu poškodenej oblasti DNA, ktorú bunka môže využiť ako predlohu na opravu poškodenia. Mechanizmus tohto spôsobu opravy je viackrokový a zapája desiatky rôznych proteínov a faktorov v bunke. Tie pôsobia v presnom poradí za sebou a vytvárajú tak dráhu známu pod pojmom homologická rekombinácia.

Náhle zmeny aktivity

Najnovšie štúdie zamerané na objasnenie funkcie proteínov zapojených do opravy DNA poškodení hovoria aj o vplyve proteínov homologickej rekombinácie na génovú expresiu, laicky povedané – zapínanie a vypínanie génov.
V posledných rokoch pribúdajú dôkazy o tom, že v situácii, keď jeden z opravných proteínov homologickej rekombinácie nie je plne funkčný alebo v bunke úplne chýba, nemení sa len efektivita opravy, ale aj zapínanie a vypínanie génov v celom genóme. Gény, ktoré sa za normálnych okolností vyznačujú veľmi nízkou aktivitou, sa zrazu menia na veľmi aktívne, zatiaľ čo aktivita iných génov klesá. Zaujímavé je, že v súvislosti s týmto fenoménom bola pri kvasinkách pozorovaná aj interakcia medzi homologickou rekombináciou a histón šaperónovým komplexom HIRA. Komplex HIRA sa spája najmä s vypínaním génov, ktoré predstavujú evolučné pozostatky vírusovej infekcie či priamo udržiava niektoré vírusy (herpes vírus a HIV) v našom tele v neaktívnej forme.
Tak ako HIRA komplex, aj opravné proteíny dráhy homologickej rekombinácie sa podieľajú na tom, aby sa zapínanie a vypínanie génov uskutočňovalo podľa potrieb bunky. Nesprávne načasované zapínanie a vypínanie génov či chybná oprava DNA poškodení môžu viesť k premene zdravej bunky na nádorovú bunku, ktorá – ak nie je zlikvidovaná – môže byť pôvodcom rôznych nádorových ochorení. Výskum v tejto oblasti je preto dôležitý nielen z hľadiska návrhu nových liečebných prístupov, ale aj z hľadiska veľkého potenciálu v diagnostike typu nádorového ochorenia a personalizovanej medicíny.

Mgr. Alexandra Piteľová
Mgr. Silvia Bágeľová Poláková, PhD.
Ústav biochémie a genetiky živočíchov
Centrum biovied SAV
Túto problematiku riešime v rámci projektu podporovaného Agentúrou na podporu výskumu a vývoja (APVV-18-0219) a Vedeckou grantovou agentúrou MŠVVaŠ SR a SAV (VEGA 2/0034/19).
Článok vznikol v spolupráci s platformou Mladí vedci SAV.

Tento článok si môžete prečítať v časopise Quark 6/2022. Ak ešte nie ste našou predplatiteľkou/naším predplatiteľom a chcete mať prístup k exkluzívnemu obsahu, objednajte si predplatné podľa vášho výberu tu.
Komentáre